Oleh Sue Haupt dan Bronwyn Graham (UNSW) serta Rachel Huxley (Universitas Deakin)

PENYAKIT autoimun merupakan penyebab utama kematian pada wanita di bawah usia 65 tahun, dan penyakit ini empat kali lebih mungkin berkembang pada wanita daripada pria.

Untuk sekitar 80 penyakit autoimun, belum ada obat yang diketahui.

Autoimunitas menjadi rumit karena anomali. Sementara sebagian besar penyakit ini lebih umum terjadi pada wanita, seperti artritis reumatoid, multiple sclerosis, lupus, penyakit Crohn, dan penyakit Graves, pria muda Australia 30 persen lebih mungkin didiagnosis menderita diabetes tipe 1 daripada wanita.

Hal ini menyoroti perlunya mempelajari secara komprehensif perbedaan jenis kelamin pada setiap penyakit untuk mencapai perawatan pasien yang lebih baik — yang merupakan cara berpikir baru yang mulai mengubah pengobatan.

Diharapkan, dengan mengidentifikasi bagaimana jenis kelamin — beserta susunan genetik, paparan risiko, dan usia — memengaruhi autoimunitas, para peneliti dapat memecahkan kode tentang cara mengelola dan bahkan mungkin menyembuhkan masing-masing penyakit ini.

Apa yang menyebabkan penyakit autoimun pada wanita?

Pertama, penjelasan singkat tentang bagaimana penyakit autoimun muncul. Pada dasarnya, penyakit ini muncul ketika sistem imun terganggu.
Sistem imun yang sehat adalah operasi pengawasan luar biasa yang mengedarkan pasukan sel darah putih khusus untuk mencari dan menetralkan risiko asing serta menghilangkan kerusakan. Jika sistem yang disetel dengan baik itu salah arah, sistem tersebut dapat memicu aktivitas pemberantasan diri yang berkembang sebagai autoimunitas.

Ini termasuk penyakit pada organ tertentu (misalnya, pankreas pada diabetes tipe 1), sistem tubuh (misalnya, mielin di otak dan sumsum tulang belakang pada multiple sclerosis), atau seluruh tubuh (misalnya, sendi pada rheumatoid arthritis; atau sendi, tendon, ginjal, dan kulit pada lupus sistemik).

Wanita cenderung memiliki kekebalan yang lebih kuat, yang membuat mereka lebih rentan terhadap reaksi kekebalan yang berlebihan daripada pria. Undian warisan genetik memengaruhi beberapa keluarga. Pemicu lingkungan termasuk infeksi, mikrobioma yang terganggu, atau bahkan paparan bahan kimia, dituduh menyebabkan berbagai hal menjadi tidak terkendali.

Hubungan hormon

Kekebalan pada wanita terutama terkait dengan hormon seks dan sebagian besar penyakit autoimun muncul setelah pubertas wanita.

Meskipun hormon sendiri tidak memicu timbulnya autoimun, hormon tersebut tampak berpengaruh. Misalnya: estrogen adalah hormon pengatur utama pada wanita yang umumnya mengaktifkan respons imun.

Kadarnya secara alami berfluktuasi sepanjang perjalanan hidup: meningkat saat pubertas; berfluktuasi selama siklus menstruasi; menjadi tidak teratur saat perimenopause dan menurun saat menopause. Kadar estrogen juga dapat disesuaikan secara artifisial sebagai respons terhadap kontrasepsi oral atau terapi penggantian hormon.

Estrogen dianggap sebagai faktor risiko lupus karena gejalanya dapat kambuh sebagai respons terhadap kontrasepsi oral berbasis estrogen, dan sebagai respons terhadap terapi penggantian hormon menopause.

Beberapa penelitian juga menghubungkan kambuhnya lupus secara berkala selama siklus menstruasi dengan estrogen, yang kadarnya biasanya mencapai puncaknya beberapa hari sebelum ovulasi.

Berbeda dengan lupus, estrogen bermanfaat dalam multiple sclerosis. Estrogen melindungi otak, mengurangi peradangan dan kerusakan mielin.

Estrogen juga tampak bermanfaat dalam diabetes tipe 1, tetapi karena alasan yang berbeda.

Diabetes tipe 1 adalah penyakit autoimun yang tidak biasa karena prevalensinya lebih tinggi pada pria daripada wanita di bawah 70 tahun, setelah itu polanya berbalik. Namun, pada pasien wanita, kondisinya sangat mematikan: dikaitkan dengan peningkatan risiko stroke dan serangan jantung.

Peran estrogen dalam diabetes tipe 1 rumit. Pada wanita premenopause, kapasitas estrogen untuk merangsang produksi insulin dan pada gilirannya menurunkan kadar glukosa darah mungkin bersifat protektif — setidaknya pada awalnya, sampai kerusakan autoimun pada sel-sel pankreas penghasil insulin berlanjut.

Selama menopause, penurunan kadar estrogen yang beredar dapat sangat memengaruhi autoimunitas. Wanita mengalami tanda-tanda pertama artritis reumatoid, rata-rata, sekitar masa menopause.

Pasien multiple sclerosis mengalami penurunan kognitif pada tahap ini. Dan meskipun kambuhnya penyakit mungkin menjadi lebih jarang pada pasien lupus, kerusakan yang terakumulasi terus bertambah parah setelah masa menopause.

Kehamilan: gambaran yang beragam

Hormon juga penting untuk kehamilan.

Kehamilan sering kali berhubungan dengan berkurangnya gejala autoimun — yang sebagian besar disebabkan oleh penekanan hormonal pada sistem kekebalan ibu untuk mencegah keguguran.

Namun, hubungan ini tidak konsisten dan tidak dapat diprediksi. Misalnya, kehamilan dapat meringankan gejala lupus yang sudah ada sebelumnya bagi sebagian orang, memperparah gejala bagi yang lain, atau bahkan menyertai timbulnya penyakit. Sayangnya, komplikasi akibat kerusakan lupus dapat berakibat buruk bagi ibu dan janin.

Artritis reumatoid juga dapat memiliki ekspresi yang bervariasi ini selama kehamilan, yang dapat mempersulit persalinan dan perawatan bayi jika memengaruhi ibu

pinggul atau tulang belakang, tetapi tidak memengaruhi janin secara langsung.
Hasil yang tidak konsisten serupa terjadi di antara pasien dengan penyakit Crohn yang hamil saat penyakitnya aktif: dengan sekitar sepertiga mengalami remisi, sepertiga lainnya tetap stabil, dan sisanya memburuk.

Mari kita bahas tentang kromosom X

Kromosom X juga terkait dengan autoimunitas — dan penelitian yang muncul di bidang ini menarik, karena menawarkan kemungkinan untuk menargetkan terapi dengan lebih tepat.

Wanita memiliki risiko penyakit autoimun yang sangat tinggi terkait dengan dua X mereka, berbeda dengan satu salinan pada pria. Yang penting, hanya satu X yang diekspresikan sepenuhnya pada satu waktu dalam sel wanita, X kedua dimatikan hampir seluruhnya — tetapi beberapa gen lolos dari pembungkaman, dan di antaranya adalah gen imun.
Salah satu contohnya adalah gen imun yang penting dalam menanggapi infeksi virus. Jika terjadi pada kadar tinggi, itu berisiko untuk lupus. Ini berbahaya bagi beberapa wanita, dan juga pria Kleinfelter dengan banyak X.

Tanpa diduga, sebuah penelitian baru-baru ini menemukan bahwa kompleks molekuler yang terlibat dalam mematikan salah satu gen X pada wanita juga dapat menjadi target autoimun pada lupus.

Prioritas penelitian menawarkan harapan

Tanpa adanya pengobatan yang diketahui untuk penyakit autoimun, tiga prioritas utama bagi para peneliti meliputi mengungkap penyebab kondisi ini, mengungkap pemicunya, dan mengungkap manajemen gejala.

Memahami risiko genetik yang menjadi predisposisi reaksi berlebihan imun merupakan bidang yang sedang berkembang. Era baru penyuntingan gen menggunakan teknologi yang dikenal sebagai ‘clustered regular interspaced short palindromic repeats’ (teknologi CRISPR) menawarkan cakupan yang menarik.

Namun, keberhasilan penelitian ini akan bergantung pada identifikasi yang tepat dari mutasi gen yang menyebabkan penyakit, untuk secara khusus memperbaiki kesalahan pengkodean. Misalnya, mengoreksi gen imun pada kromosom X sedang dieksplorasi untuk mengobati lupus.

Mengendalikan kadar hormon merupakan salah satu pendekatan untuk regulasi penyakit yang semakin banyak dipelajari.

Misalnya, dampak imunosupresif dari hormon seperti androgen dan progesteron relevan dengan penyakit rematik. Begitu pula suplemen estrogen pada wanita dan modulator testosteron pada pria dengan multiple sclerosis.

Namun, mengendalikan kadar hormon untuk mengatur kondisi autoimun tidaklah mudah: setiap penyakit berbeda, dan penyesuaian untuk masing-masing pasien kemungkinan akan membantu.

Berbagai kisah peringatan bermunculan mengenai relevansi jenis kelamin hewan, tahap kehidupan, dan ras dalam model untuk penelitian ini. Sebagai contoh, obat pengatur hormon yang menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam model hewan multiple sclerosis, memerlukan uji klinis yang lebih luas untuk menilai dampaknya secara tepat pada populasi manusia yang beragam.

Untuk membantu kita lebih memahami cara mengelola penyakit autoimun, penting untuk mengidentifikasi bagaimana paparan risiko, usia, jenis kelamin, dan susunan genetik memengaruhi autoimunitas.

Ada kesenjangan yang mengejutkan dalam bidang penelitian ini. Hingga tahun 2022, tidak ada produsen pompa insulin yang memproduksi profil infus insulin khusus jenis kelamin, meskipun ada pengaruh hormonal yang jelas pada penyakit tersebut. Dengan meningkatnya prevalensi penyakit autoimun di dunia industri — sekitar 10 persen dari populasi Inggris yang terkena dampak — ada kebutuhan yang jelas untuk mendanai dengan baik dan mempelajari kondisi ini secara luas.

Karena tidak ada dua penyakit autoimun yang sama, dengan gejala yang bervariasi antara setiap pasien, perawatan yang dipersonalisasi adalah jalur yang menjanjikan untuk meningkatkan pengalaman pasien dan pada akhirnya meringankan beban yang meningkat.

Informasi dalam artikel ini disediakan untuk tujuan pendidikan dan tidak boleh dianggap sebagai nasihat medis.***

• Dr Sue Haupt adalah Peneliti Senior di Pusat Kesetaraan Seks dan Gender dalam Kesehatan dan Kedokteran di George Institute for Global Health di UNSW dan Peneliti Senior Kehormatan di Departemen Onkologi Sir Peter MacCallum, Universitas Melbourne.
• Prof Bronwyn Graham adalah Direktur Pusat Kesetaraan Seks dan Gender dalam Kesehatan dan Kedokteran di George Institute for Global Health dan Profesor di Sekolah Psikologi, UNSW.
• Prof Rachel Huxley adalah Profesor terhormat Deakin dan Dekan Eksekutif, di Fakultas Kesehatan, Universitas Deakin; dan Co-Director of the Centre for Sex and Gender Equity in Health and Medicine di George Institute for Global Health, UNSW.
• Awalnya diterbitkan Creative Commons oleh 360info™.